Résumé du Symposium

Les progrès considérables effectués dans le traitement numérique du signal, la stimulation électroacoustique,la thérapie génique et l’optogénétique ouvrent des perspectives prothétiques prometteuses, impossible à imaginer il y a encore une dizaine d’année. Pour faire le point sur ces progrès décisifs, les organisateurs du congrès sur l’oreille interne (le 52ème Inner Ear Biology Workshop) qui s’est déroulé à Montpellier du 18 au 21 septembre 2016, ont décidé d'ajouter à cette réunion scientifique annuelle, un symposium clinique pour discuter le présent et le futur de la réhabilitation prothétique.

Cette manifestation a réuni les plus grands spécialistes mondiaux travaillant dans les domaines de la transmission de l’information sonore, de la génétique des surdités, des stratégies thérapeutiques de protection et de régénération.           
Philip JORIS (Université de Louvain, Belgique) est intervenu le premier pour faire un point sur le codage de l’information sonore dans le système auditif. Il s’est plus particulièrement attaché à montrer comment des sons provenant de différentes sources sont acoustiquement sommés en une seule onde sonore qui va venir frapper les deux tympans. Une fois transmis à la cochlée par la chaine tympano-ossiculaire, ils sont décomposés en fréquence par la membrane basilaire et transformé en influx nerveux relativement homogène.Le message nerveux est véhiculé par les fibers du nerf auditif jusqu’au tronc cérébral qui en extrait les propriétés temporelles. Le colliculus inférieur affine la localisation spatiale déjà esquissés par le complexe olivaire, analyse les sons à signification spécifique (prédateur, cris de reconnaissance, mélodie, langage chez l'homme) et les envoie au thamalus (système d’éveil), puis au cortex auditif qui les traitent et les mémorisent. Comme on le voit, le traitement central des signaux auditifs dépend étroitement de la qualité du recueil de l’information à la périphérie. Chacun sait que la perte de quelques cellules ciliées entraine bien plus qu’une simple hypoacousie. Si c’était le cas, l’appareillage auditif suffirait à corriger le handicap et les patients ne se plaindraient pas de difficultés d’intelligibilité dans les environnements complexes et bruyants. Jusqu’à présent, l’extrême fragilité des cellules ciliées externes était le dogme couramment admis. Leur perte étant à l’origine d’une élévation des seuils auditifs. 
Sharon KUJAWA (Université d’Harvard, USA) montre qu’il n’en est rien, et qu’une perte auditive strictement réversible (ou fatigue auditive) peut détruire 50% des fibres du nerf auditif, sans que l’audiogramme des animaux ne soient affectés. Autrement dit, un audiogramme ne veut pas dire, une audition normale. Son exposé nous a montré comment le bruit potentialise le vieillissement cochléaire en accélérant la mort des neurones auditif (presbyacousie neurale), et comment la perte des terminaisons nerveuses et des neurones pourraient être responsables des difficultés de discrimination dans les milieux bruyants, voire expliquer la survenu d’acouphènes ou d’une hyperacousie douloureuse. 
Ce symposium a aussi fait la part belle aux perspective thérapeutiques, qu’elles soient pharmacologiques, géniques ou cellulaires.
Le Professeur Edwin RUBEL (Université de Washington, USA) nous a fait part de son approche originale chez le poisson zèbre, et les immenses avantages de ce modèle animal. Pourquoi le poisson zèbre intéresse-t-il tant la communauté scientifique Tout d’abord parce que ce poisson possède des cellules ciliées au niveau de la ligne latérale que l’on voit facilement par transparence. Tout aussi intéressant, 70% des gènes de ce petit poisson de 4 à 5 cm possède un équivalent chez l’homme. Possédant un génome de 26.000 gènes, les chercheurs ont produit des mutations dans plus 10 000 des gènes du poisson-zèbre pour en déterminer la fonction. Ces poissons « mutants » sont autant d’opportunité de trouver des gènes de susceptibilité et de résistance à la toxicité à certains médicaments comme par exemple les antibiotiques de la classe des aminosides ou les sels de platine utilisés en chimiothérapie, dont on sait qu’ils entraînent des surdités. Dans la pratique, l’antibiotique ou le cisplatine sont directement appliqués dans l’eau de l’aquarium et le nombre de cellules ciliées survivantes est évalué sous un microscope. Ce type comptage simple et rapide permet de sélectionner des souches de poissons résistants ou fragiles, et donc des génes candidats, et de définir des stratégies pharmacologiques ou géniques. Les molécules sélectionnées feront ensuite l’objet d’une preuve de concept chez des souris, et pourront être étendue à d’autres types de surdités comme celles induites par le tramatisme sonore ou le vieillissement cochléaire. 
Dans la continuité de ces approches pré-cliniques, Lisa CUNNINGHAM (NIH, Bethesda, USA) a mis au point un protocole expérimental permettant de mimer les traitements chimiothérapiques réalisés chez l’homme. L’originalité de ces travaux est qu’ils ouvrent une voie thérapeutique inédite reposant sur la faculté « naturelle » des cellules à répondre à un stress. Elle a plus particulièrement étudié une famille de molécules induites par un choc thermique (heat shock proteins), et pu montrer que cette famille de molécules peut inhiber la mort des cellules sensorielles chez une souris soumise à un traitement chimiothérapique au cisplatine. 
Avant de rentrer dans les perspectives offertes par les progrès fabuleux en matière de thérapie génique, Sandrine MARLIN (Hôpital Necker, Paris) s’est attachée à nous décrire les surdités génétiques. En France, chaque année, près d’un millier de nouveau-nés (0,25%) née avec une surdité congénitale. Dans 40% des cas, le trouble est sévère ou profond, avec de lourdes conséquences sur l’acquisition du langage oral et sur le développement socio-affectif de l’enfant. Trois quarts de ces surdités sont d’origine génétique, les autres étant acquises au cours de la grossesse ou pendant la période périnatale. Lorsque les cellules sensorielles ont disparu, mais que les neurones ganglionnaires sont présent, l’implant cochléaire qui stimule directement les neurones auditifs est la technique la plus couramment utilisée. Plus problématique sont les neuropathies auditives où les cellules ciliées externes sont généralement présentes, alors que les cellules internes, les fibres du nerf auditif ou leur gaine de myéline sont endommagées ou détruites. Très souvent, les patients présentent des difficultés de compréhension dans le bruit, qui sont difficiles à appareiller avec des aides auditives conventionnelles. Par contre, l'implantation cochléaire en renforçant la synchronisation des neurones auditifs, donne souvent de bons résultats. 
Toujours dans le cadre des surdités génétiques, Gwennaëlle GÉLÉOC (Université d’Havard, USA) nous a présenté des stratégies innovantes pour restaurer les fonctions auditives et vestibulaires chez des souris présentant des mutations humaines du syndrome de Usher, une pathologie génétique affectant à la fois l’audition et la vision. Des souris dont l’harmonine, une protéine des cils des cellules sensorielles, est mutée présentent une perte auditive sévère et des troubles vestibulaires. L’injection à travers de la fenêtre ronde d’un adénovirus exprimant le gène natif de l’harmonine permettait de restaurer la fonction. Ainsi, la sur-expression de ce gène est une piste prometteuse pour traiter le syndrome de Usher. 
Plus futuriste, Brigitte MALGRANGE (Université de Liège) s’est attaché à nous faire comprendre comment des cellules adultes reprogrammées génétiquement (cellules pluripotentes induites, IPS) pouvait devenir un outil majeur pour la compréhension les surdités et le développement de nouvelles thérapies. La technique consiste à reprogrammer génétiquement des cellules adultes (par exemple des cellules de la peau) afin de réactiver les signaux d’immaturité et de prolifération caractéristiques d’une cellule souche. Il est possible de reprogrammer des fibrocytes cutanés prélevés chez des patients malentendants, de les faire proliférer, puis de les redifférencier en cellules ciliées qui exprime le gène muté. Les chercheurs disposent alors d’une source illimitée de cellules ciliées malades pour étudier les mécanismes de la pathologie, tenter de corriger la mutation, ou tester des molécules thérapeutiques. 
Autre temps fort, la partie consacrée au présent et au futur des aides auditives et des implants cochléaires. Mark LAUREYNS (CRS Amplifon, Italie) s’est appliqué à identifier les dimensions nécessaires pour apprécier les sons dans leur diversité : l’audibilité, la compréhension dans le silence et dans le bruit (SPIN), le niveau de tolérance au bruit (ANL), l’attention (mémoire de travail et concentration) et les processus centraux comme le masquage binaural. Satisfaire à ces critères est le nouveau défi des aides auditives du futur. Il a ensuite brossé les nouvelles avancées technologiques dans le domaine du traitement du signal (compression et transposition fréquentielle, directionalité, débruiteurs), les systèmes CROS et BiCRoss pour appareiller les surdités bilatérales non symétriques et les possibilités qu’offre les systèmes de réception de signaux sans fil ouvrant la voie de la prothèse au monde connecté de demain. 
Dans la continuité de cet exposé, Andrej KRAL, (Université de Hanovre, Allemagne) nous a montré l’intérêt de coupler les aides auditives classiques aux implants cochléaires. Jusqu’à présent, l’implant cochléaire s’adressait uniquement aux patients présentant des surdités sévères et profondes, chez lesquels les aides auditifs n’étaient plus d’aucun secours. Aujourd’hui, les chirurgiens ORL propose d’élargir l’indication de l’implant aux patients présentant une audition résiduelle dans les basses fréquences. Certains fabricants proposent des implants hybrides alliant l'amplification acoustique pour stimuler les reliquats auditifs dans les graves à la technologie de l'implant cochléaire pour stimuler électriquement les fréquences plus aigües dans la même oreille. Outre le chevauchement des réponses électrophoniques et électroneurales, cette technologie est limitée par le traumatisme d’insertion des électrodes qui compromet la persistance des restes auditifs après la chirurgie et favorise le développement de la fibrose cochléaire. Autre difficulté, l’histoire de la maladie : une surdité progressive qui ne se sera pas stoppée par l’implantation d’électrodes dans la cochlée, loin s’en faut. 
De son côté, Gary HOUSLEY (Australie) nous a démontré comment la thérapie génique pourrait dans l’avenir améliorer le fonctionnement des implants cochléaires. L'électroporation est une méthode d'introduction d'ADN dans des cellules. Techniquement, on applique un champ électrique sur les membranes des cellules, et l'ADN présent dans l'espace extracellulaire peut rentrer dans les cellules. Gary Housley a eu l’idée d’utiliser les propriétés électriques de l’implant pour faciliter la pénétration de plasmides exprimant un facteur de croissance (le BDNF) dans les cellules proches des électrodes de stimulation. Lorsque l’implant fonctionne, on assiste à une libération de BDNF, qui attire les terminaisons des neurones auditifs près des électrodes. En facilitant le contact des terminaisons nerveuses avec les électrodes, cette technique permet de diminuer l’intensité de stimulation, de réduire la zone stimulée et d’augmenter la résolution fréquentielle. Autre avantage non négligeable, cette technique permettra d’économiser de l’énergie, et prolonger la durée de la batterie. 
Tobias MOSER (Université de Gottingen) nous a fait changer résolument d’époque avec un implant cochléaire révolutionnaire qui utilise la lumière. Aujourd’hui, les implant cochléaires utilisent l’électricité et possède une vingtaine d’électrodes. La lumière se focalisant plus facilement que l'électricité permettrait de concentrer plus de source de stimulation sur un même implant. Pour que cette technique puisse fonctionner, il faut rendre les neurones auditifs sensibles à la lumière, c’est l’optogénétique. Cette prouesse a été réalisée en infectant les neurones auditifs avec des virus exprimant le gène d’un canal ionique sensible à la lumière « le canal-rhodopsine ». Ce faisant, ces chercheurs ont pu restituer l’audition chez un rat grâce à un implant optique possédant dix diodes électroluminescentes. Dans un avenir proche, ces chercheurs espèrent faire passer ce nombre à 100 ou 200 diodes. Ainsi, une nouvelle génération d'implants cochléaires optiques pourrait voir le jour et améliorer considérablement la résolution fréquentielle des implants cochléaires.

Publié le 18 septembre 2016

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